Âge biologique : ce que les mesures prédisent, et ce qu'elles ne disent pas

Le terme âge biologique recouvre des méthodes sans rapport entre elles. Une revue de 2017 recense quatre approches statistiques classiques : la régression linéaire multiple, l'analyse en composantes principales, la méthode de Hochschild et celle de Klemera et Doubal. Ce qui les sépare n'est pas le calcul mais le rôle donné à l'âge réel. Dans les deux premières, l'âge réel sert de critère de sélection des marqueurs. Dans les deux autres, il devient une variable à part entière du modèle.

Ce détail décide de tout. L'article fondateur de Klemera et Doubal, en 2006, montre qu'un grand nombre d'estimations publiées par régression linéaire multiple sont inutilisables, parce que l'âge de l'état civil prédit mieux que le modèle censé le dépasser. Un chiffre présenté comme un âge biologique peut donc être moins informatif que la date de naissance.

À côté de ces méthodes issues de la biologie sanguine, deux autres familles coexistent. La première repose sur la méthylation de l'ADN : ce sont les horloges épigénétiques, de DNAm PhenoAge en 2018 à GrimAge en 2019 et DunedinPACE en 2022. La seconde ne regarde aucune molécule et se contente de mesurer ce que la personne fait de son corps, vitesse de marche et force de préhension en tête.

La bonne question n'est pas de savoir si le chiffre paraît juste, mais s'il prédit quelque chose de mieux que l'âge réel. Une étude de 2013 a comparé cinq algorithmes sur 9 389 personnes de 30 à 75 ans issues de l'enquête NHANES III, suivies dix-huit ans, avec 1 843 décès enregistrés.

La méthode de Klemera et Doubal est sortie en tête. Elle prédit la mortalité mieux que l'âge chronologique, et surtout, quand on met les deux dans le même modèle, l'âge chronologique cesse d'être associé à la mortalité. C'est le seul argument qui compte : la mesure apporte une information que la date de naissance ne contient pas.

Les horloges de deuxième génération ont été construites sur la même exigence. DNAm PhenoAge a été entraînée sur des mesures cliniques composites plutôt que sur l'âge, et prédit la mortalité toutes causes, les cancers, la fonction physique et la maladie d'Alzheimer. GrimAge a été présentée en 2019 comme un prédicteur fort de la durée de vie et de la durée de vie en bonne santé. DunedinPACE, publiée en 2022, ne donne pas un âge mais une vitesse de vieillissement, modélisée sur le déclin de dix-neuf indicateurs d'intégrité des organes suivis à quatre moments sur deux décennies dans la cohorte néo-zélandaise de Dunedin.

Un travail publié dans Nature Aging en 2022 a fait passer six horloges épigénétiques parmi les plus citées sur des échantillons dupliqués. Le même prélèvement, analysé deux fois, produisait des écarts allant jusqu'à neuf ans.

Neuf ans, c'est davantage que l'écart qu'un praticien espère observer après un an d'accompagnement. Autrement dit, une partie des variations annoncées à des clients tient au bruit technique de la puce, pas à leur biologie. Les auteurs proposent une correction par composantes principales qui ramène l'accord entre réplicats sous un an et demi pour la plupart des échantillons.

Cette correction n'est pas appliquée par défaut dans les offres grand public. Avant de comparer deux résultats d'un même client, il faut donc savoir si le laboratoire utilise une version corrigée, et refuser de commenter un écart dont on ne sait pas s'il dépasse l'erreur de mesure.

Une étude parue dans Neurology en 2022 a confronté trois générations d'algorithmes aux atteintes cognitives chez 649 participants de la cohorte ADNI, avec réplication sur la descendance de la cohorte de Framingham.

Le résultat sépare nettement les générations. Les horloges de première génération, Horvath et Hannum, et celles de deuxième génération, PhenoAge et GrimAge, n'étaient pas associées de façon constante aux mesures d'atteinte cognitive. DunedinPACE, de troisième génération, l'était, y compris pour le diagnostic clinique de maladie d'Alzheimer.

On ne peut donc pas parler des horloges comme d'un bloc. Une mesure validée sur la mortalité ne l'est pas automatiquement sur le cerveau, et deux tests vendus sous le même nom d'âge biologique peuvent répondre à des questions différentes. Demander sur quel critère l'algorithme a été entraîné est la première question à poser à un fournisseur.

Une analyse groupée publiée dans le JAMA en 2011 a réuni neuf cohortes et 34 485 personnes de 65 ans et plus, suivies de six à vingt et un ans, avec 17 528 décès. Chaque tranche de 0,1 m/s de vitesse de marche était associée à un rapport de risque de 0,88 pour la mortalité.

L'ampleur est frappante. À 75 ans, la survie prédite à dix ans allait de 19 % à 87 % chez les hommes et de 35 % à 91 % chez les femmes selon la seule vitesse de marche. Prédire à partir de l'âge, du sexe et de la vitesse de marche faisait aussi bien que prédire à partir de l'âge, du sexe, des maladies chroniques, du tabac, de la tension, de l'indice de masse corporelle et des hospitalisations.

La force de préhension suit la même logique, avec une limite utile à connaître. Dans une cohorte de 861 personnes de 61 à 74 ans suivies 17,3 ans en médiane, la force rapportée au poids était associée à la mortalité, rapport de risque de 0,66 entre tertiles extrêmes. Mais l'ajouter à un modèle de risque cardiovasculaire classique n'améliorait pas la discrimination, le C de Harrell ne bougeant que de 0,0034. Un marqueur peut être associé au risque sans rien ajouter à ce que l'on sait déjà.

Annoncer un âge biologique à un client engage celui qui le prononce. Tant qu'on ne connaît pas l'algorithme, son critère d'entraînement et sa reproductibilité, le chiffre reste une donnée de curiosité, pas une base de décision. Il ne remplace ni un avis médical ni un bilan biologique interprété avec méthode.

L'usage défendable est inverse de celui qu'en font les offres commerciales. On ne part pas du chiffre pour chercher quoi corriger. On part des leviers déjà identifiés, on choisit des indicateurs reproductibles et peu coûteux, vitesse de marche, force de préhension, capacité cardiorespiratoire, et on remesure à intervalle fixe avec le même protocole.

Un client qui arrive avec son test garde le droit d'en parler. Le rôle du professionnel est alors d'expliquer d'où vient le chiffre, de quelle marge d'erreur il est entouré, et de ramener la conversation sur ce qui se mesure sans laboratoire et bouge avec l'entraînement.